La Food and Drug Administration (FDA) approva trastuzumab deruxtecan per il trattamento di pazienti adulte con carcinoma mammario HER2-positivo non resecabile o metastatico, precedentemente trattate con un regime terapeutico a base di anti-HER2 ricevuto nel setting metastatico, neoadiuvante o adiuvante che avessero sviluppato una recidiva durante o entro sei mesi dal completamento della terapia. Trastuzumab deruxtecan è un anticorpo monoclonale farmaco-coniugato specificamente ingegnerizzato per essere diretto contro il recettore HER2, ed è sviluppato congiuntamente da Daiichi Sankyo e AstraZeneca.
La decisione della FDA è basata sui risultati positivi dello studio di fase 3 DESTINY-Breast03 in cui trastuzumab deruxtecan ha dimostrato una riduzione del 72% del rischio di progressione della malattia o di morte rispetto a T-DM1 (hazard ratio [HR] = 0,28; 95% intervallo di confidenza [CI]: 0,22-0,37; p<0,0001), in pazienti con tumore al seno HER2-positivo non resecabile e/o metastatico precedentemente trattato con trastuzumab e taxano. La sopravvivenza mediana libera da progressione (PFS) per le pazienti trattate con trastuzumab deruxtecan non è stata raggiunta (95% CI: 18,5-NE), mentre quella con il T-DM1 è risultata di 6,8 mesi (95% CI: 5,6-8,2), secondo la revisione centrale indipendente in cieco (BICR).
L’approvazione è stata concessa negli Stati Uniti nell’ambito del programma Real-Time Oncology Review (RTOR) della FDA, a seguito della Revisione Prioritaria e della designazione di Breakthrough Therapy di trastuzumab deruxtecan in questo setting di malattia. La precedente approvazione accelerata di trastuzumab deruxtecan nelle linee terapeutiche successive è ora convertita in un’approvazione effettiva, ampliando la sua indicazione ad un uso più precoce nel setting metastatico per pazienti con tumore al seno HER2-positivo. Negli Stati Uniti, questa approvazione segue la recente Revisione prioritaria e la designazione di Breakthrough Therapy in questo setting di malattia.
Inoltre, in quanto parte del Progetto Orbis, che prevede un processo di revisione per le terapie oncologiche parallela in diversi Paesi, trastuzumab deruxtecan ha ottenuto anche l’approvazione contestuale per la stessa indicazione in Australia, Canada, Israele e Svizzera.
“Trastuzumab deruxtecan ha dimostrato una significativa sopravvivenza libera da progressione, diventando potenzialmente un nuovo standard di cura delle pazienti che hanno già ricevuto un trattamento per carcinoma mammario metastatico HER2-positivo. – Ha spiegato Erika Hamilton, MD, direttore del Programma di Ricerca sul Cancro al Seno e Ginecologico del Sarah Cannon Research Institute. – L’approvazione di oggi è un’importante pietra miliare per la comunità clinica, poiché ora saremo in grado di offrire trastuzumab deruxtecan in una fase più precoce del trattamento di queste pazienti”.
“Questo è un giorno importante per le pazienti che affrontano il cancro al seno. – ha commentato Catherine Ormerod, vicepresidente esecutivo dell’ Associazione Pazienti “Living Beyond Breast Cancer” – Grazie a questa approvazione, trastuzumab deruxtecan offre ora una nuova opzione terapeutica per il carcinoma mammario HER2-positivo metastatico, che può essere utilizzata prima nel trattamento delle pazienti che ne sono affette, al fine di ritardare potenzialmente la progressione della malattia”.
Ulteriori dati dello studio registrativo di fase 3 DESTINY-Breast03 hanno dimostrato che il tasso di risposta obiettiva confermato (ORR) era più che raddoppiato nel braccio trastuzumab deruxtecan (82,7%; n=205; 95% CI: 77,4-87,2) rispetto al braccio T-DM1(36,1%; n=87; 95% CI: 30,0-42,5). 39 (15,7%) risposte complete (CR) e 166 (66,9%) risposte parziali (PR) sono state osservate nelle pazienti trattate con trastuzumab deruxtecan rispetto a 20 (8,3%) CR e 67 (27,8%) PR nelle pazienti trattate con T-DM1. Inoltre, nell’analisi dell’endpoint secondario della PFS valutata dagli sperimentatori, pubblicata online sul New England Journal of Medicine, le pazienti trattate con trastuzumab deruxtecan hanno registrato una PFS di 25,1 mesi (95% CI: 22,1-NE) rispetto a 7,2 mesi (95% CI: 6,8-8,3) per quelle trattate con T-DM1 (HR=0,26; 95% CI: 0,20-0,35). Il dato della sopravvivenza globale è stato analizzato ma era immaturo al momento del cut-off dei dati del 21 maggio 2021(HR=0,55; 95% CI: 0,36-0,86). Quasi tutte le pazienti trattate con trastuzumab deruxtecan erano vive a un anno (94,1%; 95% CI: 90,3-96,4) rispetto all’85,9% di quelle trattate con T-DM1 (95% CI: 80,9-89,7).
“L’approvazione odierna della FDA, che converte l’approvazione accelerata di trastuzumab deruxtecan in approvazione effettiva, evidenzia l’importanza del percorso accelerato FDA che consente l’approvazione anticipata di farmaci per il trattamento di gravi condizioni mediche come il cancro al seno. – Ha dichiarato Ken Keller, Presidente e CEO di Daiichi Sankyo – I dati dello studio DESTINY-Breast03 non solo hanno confermato i risultati di DESTINY-Breast01, ma hanno anche dimostrato la superiorità di trastuzumab deruxtecan nel prolungare la sopravvivenza libera da progressione rispetto al TDM-1, in un setting più precoce del carcinoma mammario metastatico HER2-positivo”.
“Trastuzumab deruxtecan si è già affermato nel trattamento delle pazienti con carcinoma mammario HER2 positivo metastatico, e siamo entusiasti che ora, grazie a questa approvazione negli Stati Uniti, queste potranno accedere al potenziale beneficio di trastuzumab deruxtecan in una fase precoce del loro trattamento.- Ha dichiarato Dave Fredrickson, vicepresidente esecutivo della business unit Oncology di AstraZeneca. – Non vediamo l’ora di portare questo importante farmaco potenzialmente in grado di cambiare il paradigma terapeutico, a un numero ancora maggiore di pazienti in tutto il mondo, nel più breve tempo possibile”.
Sulla base dei dati DESTINY-Breast03, trastuzumab deruxtecan è stato recentemente aggiunto alle Linee guida di pratica clinica in Oncologia NCCN (Linee guida NCCN®) come il regime preferito (categoria 1) di terapia di seconda linea per la malattia non resecabile (locale o regionale) o in stadio IV HER2+ recidivata.
Trastuzumab deruxtecan è approvato negli Stati Uniti con l’avvertenza per malattia polmonare interstiziale (ILD)/polmonite e tossicità embrio-fetale. La sicurezza di trastuzumab deruxtecan è stata valutata in 257 pazienti con carcinoma mammario HER2-positivo non resecabile o metastatico che hanno ricevuto almeno una dose di trastuzumab deruxtecan (5,4 mg/kg) nei trial DESTINY Breast03. Le reazioni avverse più comuni (frequenza ≥20%), incluse le anomalie negli esami di laboratorio, sono state nausea, diminuzione della conta dei globuli bianchi, neutropenia, aumento dell’aspartato aminotransferasi, diminuzione dell’emoglobina, diminuzione della conta dei linfociti, aumento dell’alanina aminotransferasi, diminuzione della conta delle piastrine, affaticamento, vomito, aumento della fosfatasi alcalina nel sangue, alopecia, ipokaliemia, stipsi, dolore muscoloscheletrico, diarrea, diminuzione dell’appetito, mal di testa, infezione respiratoria, dolore addominale, aumento della bilirubina nel sangue e stomatite. Dei 28 eventi di ILD (11%), lo 0,8% è stato di grado 3. Nessun evento di ILD di grado 4 o 5 o polmonite è stato giudicato come correlato al trattamento.
