I risultati dello studio di fase III HERCULES in soggetti affetti da sclerosi multipla secondaria progressiva non recidivante (nrSPMS) hanno dimostrato che tolebrutinib è in grado di ritardare il tempo di insorgenza della progressione della disabilità confermata (CDP) a 6 mesi del 31% rispetto al placebo (HR 0,69; 95% CI 0,55-0,88; p=0,0026). I risultati sono stati presentati all’European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis (ECTRIMS) 2024 a Copenhagen.
Un’ulteriore analisi degli endpoint secondari ha dimostrato che il numero di pazienti ad aver mostrato un miglioramento confermato della disabilità è aumentato del doppio, il 10% con tolebrutinib rispetto al 5% con placebo (HR 1,88; 95% CI 1,10-3,21; p=0,021 nominale). Tolebrutinib è un inibitore sperimentale della tirosin-chinasi di Bruton (BTK), orale e bioattivo, che raggiunge concentrazioni nel liquor tali da modulare i linfociti B e la microglia associata alla malattia.
“La sclerosi multipla secondaria progressiva è caratterizzata da un insidioso peggioramento della disabilità nel tempo, indipendente dalle ricadute, e rappresenta un rilevante bisogno non soddisfatto perché ad oggi non si dispone di trattamenti efficaci – osserva Robert Fox, Vice Chair of Research al Cleveland Clinic’s Neurological Institute, Cleveland, Ohio e Chair del Global Steering Committee dello studio HERCULES – I risultati dello studio HERCULES dimostrano chiaramente che tolebrutinib è in grado di ritardare la progressione della disabilità nelle persone affette da sclerosi multipla progressiva – e in alcuni casi addirittura di migliorarla – agendo in modo mirato sui processi biologici che determinano la progressione della malattia nel cervello”.
In base all’analisi preliminare dello studio HERCULES, nei pazienti trattati con tolebrutinib si è registrato un leggero aumento di alcuni eventi avversi. Innalzamenti degli enzimi epatici (>3xULN) sono state osservati nel 4,1% dei partecipanti che hanno ricevuto tolebrutinib rispetto all’1,6% del gruppo placebo, un effetto collaterale riportato anche con altri inibitori di BTK nella SM. In una piccola percentuale (0,5%) di partecipanti al gruppo tolebrutinib si sono verificati aumenti delle ALT >20xULN, tutti nei primi 90 giorni di trattamento. Tutti i casi di innalzamento degli enzimi epatici, tranne uno, si sono risolti senza ulteriori interventi medici. Prima dell’implementazione nel protocollo di studio di un monitoraggio più rigoroso, un partecipante nel braccio tolebrutinib ha ricevuto un trapianto di fegato ed è deceduto a causa di complicazioni post-operatorie. Ad oggi, l’implementazione di un monitoraggio più frequente ha mitigato tali gravi sequele epatiche. Gli altri decessi nello studio sono stati valutati dallo sperimentatore come non correlati al trattamento; i decessi sono stati pari allo 0,3% tra i bracci placebo e tolebrutinib.
“In assenza di opzioni terapeutiche ad oggi disponibili per l’ampia popolazione di pazienti affetti da sclerosi multipla secondaria progressiva, tolebrutinib ha dimostrato la sua capacità di ritardare la disabilità agendo sui fattori alla base della malattia – afferma Houman Ashrafian, Head of Research & Development, Sanofi – Non vediamo l’ora di discutere questi risultati con le autorità sanitarie e siamo ansiosi di vedere i risultati di tolebrutinib nella SM primariamente progressiva quando saranno disponibili il prossimo anno. Rivolgiamo il nostro più sentito ringraziamento ai partecipanti allo studio, alle loro famiglie e agli operatori sanitari coinvolti in queste sperimentazioni”.
Gli studi comparativi GEMINI 1 e 2
In una sessione late-breaking del congresso ECTRIMS, sono stati presentati anche i risultati degli studi di fase III GEMINI 1 e 2 su tolebrutinib rispetto a teriflunomide, un trattamento standard, in pazienti con sclerosi multipla recidivante (RMS).
Gli studi non hanno raggiunto l’endpoint primario di un miglioramento statisticamente significativo del tasso annualizzato di ricadute (ARR) rispetto a teriflunomide. Tuttavia, nell’endpoint secondario chiave, un’analisi pooled dei dati di GEMINI 1 e 2, tolebrutinib ha ritardato il tempo di insorgenza del peggioramento della disabilità confermato a 6 mesi (CDW) del 29% (HR 0,71; 95% CI: 0,53-0,95; p=0,023 nominale).
I risultati del ritardo del 29% nell’endpoint CDW nei partecipanti con RMS sono in linea con il ritardo del 31% nella CDP osservato nei partecipanti con nrSPMS. L’impatto significativo di tolebrutinib sull’accumulo di disabilità rispetto a teriflunomide, nonostante l’assenza di un impatto statisticamente superiore sulle ricadute, suggerisce che tolebrutinib può affrontare la neuroinfiammazione smoldering, che si manifesta come progressione indipendente dalle ricadute.
Inoltre, i risultati hanno mostrato un basso ARR nel braccio teriflunomide sia in GEMINI 1 che 2, e non è stata osservata alcuna differenza tra teriflunomide e tolebrutinib in un’analisi pooled.
Gli eventi avversi
Nell’analisi preliminare dei dati di sicurezza di GEMINI 1 e 2, gli eventi avversi osservati tra i bracci tolebrutinib e teriflunomide sono stati generalmente bilanciati. Innalzamenti degli enzimi epatici (>3x ULN) sono stati osservati nel 5,6% dei partecipanti che hanno ricevuto tolebrutinib rispetto al 6,3% dei partecipanti che hanno ricevuto teriflunomide, un effetto collaterale segnalato con altri inibitori di BTK nella SM e risolto senza ulteriori interventi medici. Una piccola percentuale (0,5%) di partecipanti nel gruppo tolebrutinib ha registrato aumenti delle ALT >20xULN, tutti verificatisi nei primi 90 giorni di trattamento. I decessi sono stati equilibrati tra i bracci teriflunomide e tolebrutinib, rispettivamente 0,2% e 0,1%, e sono stati valutati dagli sperimentatori come non correlati al trattamento.
I risultati dello studio costituiranno la base per i futuri colloqui con le autorità regolatorie mondiali, con la presentazione delle domande a partire dalla seconda metà del 2024. Tolebrutinib è attualmente in fase di studio clinico e la sua sicurezza ed efficacia non sono state valutate da alcuna autorità regolatoria.
Lo studio di fase III PERSEUS nella SM primariamente progressiva è attualmente in corso e i risultati dello studio sono previsti per la seconda metà del 2025.
