Sono stati presentati mercoledì 18 ottobre, alla 49a Annual ISPAD Conference, a Rotterdam, i nuovi dati dello studio di fase 3 PROTECT relativi a teplizumab, un anticorpo monoclonale CD3-diretto, modificante la malattia, per la terapia del diabete autoimmune di Tipo 1.
PROTECT ha studiato l’efficacia e la sicurezza di teplizumab rispetto al placebo nel rallentare la perdita di cellule beta e preservare la funzione delle cellule beta misurata dal C-peptide, in bambini e adolescenti di età compresa tra gli 8 e i 17 anni con diagnosi di diabete di tipo 1 autoimmune di stadio 3 nelle 6 settimane precedenti. I dati completi dello studio sono stati contemporaneamente pubblicati dal The New England Journal of Medicine.
Il farmaco ha raggiunto l’endpoint primario dello studio, dimostrando una capacità superiore rispetto al placebo nel preservare le cellule beta del pancreas, valutata attraverso un significativo rallentamento della diminuzione dei livelli medi di C-peptide (area sotto la curva [AUC] dopo un test di tolleranza dopo 4 ore da un pasto misto) al completamento dello studio. Il C-peptide è un biomarcatore della funzione delle cellule beta.
Questa significativa differenza indica il potenziale di teplizumab nel rallentare la progressione del diabete di tipo 1 di stadio 3 in questa popolazione. Sebbene i principali endpoint secondari dello studio non abbiano raggiunto la significatività statistica, sono state osservate tendenze numeriche a favore di teplizumab nei parametri clinici rilevanti. In media, i soggetti che hanno assunto teplizumab hanno richiesto un numero di unità di insulina inferiore e hanno avuto un tempo di permanenza nell’intervallo corretto di glicemia numericamente superiore, rispetto a quelli che hanno assunto il placebo. Le riduzioni di emoglobina glicata (HbA1c) e le percentuali complessive di eventi ipoglicemici clinicamente importanti sono risultate simili tra i due gruppi di studio.
“I risultati dello studio PROTECT sono particolarmente incoraggianti, in quanto mostrano il potenziale di teplizumab nel rallentare la progressione dello stadio 3 del diabete di tipo 1 in questa popolazione, oltre a indicare una tendenza favorevole dal punto di vista clinico per le persone con il diabete di tipo 1. Siamo impazienti di discutere questi nuovi dati con la comunità scientifica e le autorità regolatorie di tutto il mondo”, commenta Jose Eduardo Neves, Senior Vice President, Global Head of Medical Affairs, General Medicines, Sanofi
I risultati di sicurezza dello studio sono coerenti con i dati precedenti relativi all’indicazione di teplizumab attualmente approvata dalla FDA, vale a dire di ritardare l’insorgenza del diabete di tipo 1 di stadio 3 in adulti e bambini a partire da 8 anni con diagnosi di T1D di stadio 2, nonché con altri studi clinici precedenti su teplizumab. Non sono stati identificati nuovi segnali di sicurezza.
Gli eventi avversi di particolare interesse sono stati prespecificati e si sono verificati nel 29% dei soggetti in trattamento con teplizumab rispetto al 21,6% con placebo, il più frequente dei quali è stato l’ipoglicemia (teplizumab: 13,4%; placebo: 16,2%). Altri eventi avversi comuni sono stati cefalea, nausea, rash, linfopenia e vomito. Eventi avversi gravi sono stati riportati dal 5,5% dei partecipanti che hanno ricevuto teplizumab rispetto al 5,4% del placebo; gli eventi avversi di particolare interesse più comuni sono stati la sindrome da rilascio di citochine (teplizumab: 1,4%; placebo 0%) e le infezioni (teplizumab: 0%; placebo: 2,7%).
L’uso di teplizumab nella popolazione PROTECT è stato studiato in contesto sperimentale e la sua sicurezza ed efficacia in questa popolazione non è stata valutata, al momento, da alcuna autorità regolatoria.
Lo studio PROTECT
PROTECT (NCT03875729) è uno studio clinico multinazionale di fase 3, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo. Ha arruolato 328 bambini e adolescenti (teplizumab n=217, placebo n=111) di età compresa tra gli 8 e i 17 anni con diagnosi clinica di T1D di stadio 3 nelle precedenti 6 settimane; il rapporto di randomizzazione tra teplizumab e placebo è stato di 2:1. I partecipanti hanno ricevuto un primo ciclo di 12 infusioni giornaliere (di teplizumab o di placebo) al momento della randomizzazione. I partecipanti hanno ricevuto un primo ciclo di 12 infusioni giornaliere (di teplizumab o placebo) al momento della randomizzazione, seguito da un secondo ciclo di 12 infusioni giornaliere dopo 26 settimane (circa 6 mesi). Tutti i partecipanti hanno ricevuto le cure standard necessarie.
L’obiettivo primario di PROTECT era quello di determinare se teplizumab può rallentare la perdita di cellule beta e preservare la funzione delle cellule beta misurata con il C-peptide, rispetto al placebo. Questo è stato valutato attraverso l’endpoint primario dello studio, che ha misurato la differenza nella variazione media del livello di C-peptide (area sotto la curva [AUC] dopo un test di tolleranza dopo 4 ore da un pasto misto) dal basale alla 78a settimana tra entrambi i gruppi.
Gli endpoint secondari chiave includevano HbA1c, tempo di permanenza nell’intervallo corretto di glicemia (TiR) misurato con un monitoraggio in continuo del glucosio nel sangue (CGM), eventi di ipoglicemia clinicamente importanti e uso di insulina esogena. Il tempo di permanenza è stato definito come: >70 ma ≤180 mg/d. Gli eventi ipoglicemici clinicamente rilevanti sono stati definiti: ipoglicemia di livello 2 (<54 mg/dL / 3,0 mmol/L) e ipoglicemia di livello 3 come episodi di grave compromissione cognitiva che richiedono assistenza esterna per il recupero, anche in assenza di una lettura della glicemia.
Altri endpoint secondari erano gli eventi avversi e gli aspetti di sicurezza generale, nonché la farmacocinetica (PK) e l’immunogenicità di teplizumab. È in corso uno studio di estensione osservazionale che segue i partecipanti per altri 42 mesi.
