Al Congresso ASCO di Chicago, MSD ha presentato i risultati di due studi relativi all’impiego di pembrolizumab nell’oncologia toracica, in particolare nel tumore al polmone e nel mesotelioma. Si tratta degli studi KEYNOTE-671 e IND.227.
Lo studio KEYNOYTE-671
Nel tumore del polmone in stadio precoce l’immunoterapia con pembrolizumab, prima e dopo l’intervento chirurgico, migliora la sopravvivenza libera da eventi e riduce il rischio di recidiva.
Lo dimostrano i risultati positivi dello studio registrativo di Fase 3 KEYNOTE-671, che valuta pembrolizumab come regime di trattamento perioperatorio, che comprende il trattamento prima dell’intervento chirurgico (neoadiuvante) e dopo la chirurgia (adiuvante), per i pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) resecabile in stadio II, IIIA o IIIB.
Al follow-up mediano di 25,2 mesi, pembrolizumab neoadiuvante più chemioterapia seguito da resezione e pembrolizumab adiuvante come agente singolo hanno migliorato significativamente la sopravvivenza libera da eventi (EFS), riducendo il rischio di recidiva, progressione o morte del 42% (HR=0,58 [95% CI, 0,46-0,72]; p<0,00001) nei pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) resecabile in stadio II, IIIA o IIIB, rispetto a placebo e chemioterapia neoadiuvanti seguiti da placebo adiuvante.
Nei pazienti trattati con pembrolizumab, la sopravvivenza mediana libera da eventi (EFS) non è stata raggiunta (95% CI, 34,1-NR) rispetto a 17 mesi (95% CI, 14,3-22) di sopravvivenza per quelli trattati con la sola chemioterapia.
Lo studio prosegue per consentire un ulteriore follow-up della sopravvivenza globale (OS), che rappresenta l’altro endpoint primario. Una tendenza favorevole di sopravvivenza globale (OS) è stata osservata per il regime con pembrolizumab rispetto alla chemioterapia preoperatoria (HR=0,73 [95% CI, 0,54-0,99] p=0.02124); con soli 177 eventi questi dati di OS non sono maturi e non hanno raggiunto la significatività statistica al momento dell’analisi ad interim.
Il profilo di sicurezza del regime con pembrolizumab è risultato in linea con il profilo di sicurezza nel NSCLC negli stadi precoci e in quello metastatico.
In un’analisi di sottogruppo, il miglioramento della sopravvivenza libera da eventi con il regime pembrolizumab è risultato consistente nei sottogruppi indipendentemente sia dall’espressione di PD-L1 (punteggio proporzione tumore [TPS] ≥50% [n=266] HR=0,42 [95% CI, 0,28-0,65]; TPS 1-49% [n=242] HR=0,51 [95% CI, 0,34-0,75]; TPS <1% [n=289] HR=0,77 [95% CI, 0,55-1,07]), sia dall’istologia (non squamoso [n=453] HR=0,58 [95% CI, 0,43-0,78]; squamoso [n=344] HR=0,57 [95% CI, 0,41-0,77]) che dallo stadio (stadio II [n=239] HR=0,65 [95% CI, 0,42-1,01]; stadio IIIA [n=442] HR=0,54 [95% CI, 0,41-0,72]; stadio IIIB [n=116] HR=0,52 [95% CI, 0,31-0,88]).
Nonostante il raggiungimento della risposta patologica completa (pCR) sia un fattore predittivo di miglior outcome, l’analisi di sottogruppo esploratoria ha mostrato che la riduzione del rischio di recidiva, progressione o morte (EFS) con il regime pembrolizumab perioperatorio è stata osservata sia nei pazienti con pCR (HR=0,33 [95% CI, 0,09-1,22]), sia nei pazienti senza pCR (HR=0,69 [95% CI, 0,55-0,86]).
“Questi nuovi importanti risultati si basano su studi precedenti di pembrolizumab nelle prime fasi della malattia in alcuni tipi di tumori, incluso il carcinoma polmonare non a piccole cellule”, osserva Marjorie Green, Vicepresidente senior e Direttore di late-stage oncology, global clinical development, Merck Research Laboratories,“Pembrolizumab ha dimostrato miglioramenti statisticamente significativi e clinicamente rilevanti della sopravvivenza libera da eventi nei pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule in stadio II, IIIA o IIIB trattati con il regime perioperatorio con pembrolizumab rispetto a chemioterapia e chirurgia da sole. Stiamo lavorando con la FDA e altre autorità globali per offrire questa nuova opzione ai pazienti il più rapidamente possibile”.
Sulla base di questi risultati la FDA ha accettato una nuova Richiesta di licenza biologica (Biologics License Application – sBLA) per pembrolizumab per il trattamento dei pazienti con NSCLC resecabile in stadio II, IIIA, o IIIB (T3-4N2) in combinazione con chemioterapia a base di platino come trattamento neoadiuvante, e a seguire come agente singolo come trattamento adiuvante.
Lo studio IND.227
Lo studio internazionale di fase III IND.227 ha valutato l’uso di pembrolizumab in combinazione con la chemioterapia con platino e pemetrexed come trattamento di prima linea per i pazienti con mesotelioma pleurico avanzato o metastatico non operabile.
IND.227 è uno studio accademico condotto da gruppi cooperativi, promosso dal Canadian Cancer Trials Group con partner in Italia (INT-Napoli) e Francia (IFCT),; MSD lo ha supportato fornendo pembrolizumab e un ulteriore finanziamento.
Pembrolizumab è un farmaco diretto contro il recettore della morte programmata-1 (PD-1) che agisce aumentando la capacità del sistema immunitario del corpo di aiutare a rilevare e combattere le cellule tumorali. Il farmaco immunoterapico è già approvato per l’uso in una serie di altri tumori, quali il carcinoma polmonare non a piccole cellule, ancora in combinazione con pemetrexed e chemioterapia a base di platino, nonché per tumori come il melanoma, il carcinoma della testa e del collo e altri.
“L’esposizione all’amianto è il principale fattore di rischio per il mesotelioma pleurico. Nonostante il suo uso sia stato vietato 30 anni fa in Italia, l’incidenza del mesotelioma è ancora in aumento a causa della latenza tra l’esposizione e la malattia. Prima dei recenti risultati ottenuti con gli immunoterapici, la chemioterapia è stata l’unico trattamento disponibile per 20 anni, con risultati deludenti. La partecipazione a questo studio è stata un’ottima opportunità per i pazienti italiani, come dimostrato dalla grande partecipazione, infatti quasi metà dei pazienti in studio sono italiani. L’aggiunta di pembrolizumab alla chemioterapia nello studio IND.227 ha migliorato la sopravvivenza, la sopravvivenza libera da progressione e tassi di risposta obiettiva, senza rilievi di tossicità che non fossero già attesi. Pembrolizumab in combinazione alla chemioterapia con platino e pemetrexed rappresenta una nuova opzione terapeutica per i pazienti affetti da mesotelioma pleurico avanzato non operabile”, afferma Francesco Perrone, uno degli sperimentatori principale dello studio, Direttore dell’Unità Sperimentazioni Cliniche dell’Istituto Nazionale Tumori di Napoli IRCCS Fondazione G. Pascale, Presidente Eletto dell’Associazione Italiana di Oncologia Medica (AIOM), e coordinatore del gruppo cooperativo italiano impegnato nello studio.
I risultati
All’analisi finale dello studio, pembrolizumab aggiunto alla chemioterapia ha migliorato significativamente la sopravvivenza globale, riducendo il rischio di morte del 21% (hazard ratio 0,79 (intervallo di confidenza al 95% 0,64-0,98; p = 0,0324). La sopravvivenza a 3 anni è risultata migliore per i pazienti trattati con pembrolizumab e chemioterapia con platino e pemetrexed rispetto a quelli trattati solo con la chemioterapia con platino e pemetrexed (rispettivamente 25% contro 17% dei pazienti vivi a 3 anni). Anche la sopravvivenza libera da progressione è risultata significativamente migliore (hazard ratio 0,80, intervallo di confidenza al 95% 0,65-0,99, p = 0,0372). I tassi di risposta obiettiva sono risultati significativamente maggiori (62% per il braccio con pembrolizumab e chemioterapia e 38% per la sola chemioterapia (p <0,0001). I dati sulla qualità della vita sono ancora in fase di analisi.
Eventi avversi severi (di grado 3 o 4) si sono verificati nel 27% dei pazienti trattati con pembrolizumab e chemioterapia con platino e pemetrexed e nel 15% dei pazienti trattati con la sola chemioterapia con platino e pemetrexed. Tali risultati sono in linea con quanto atteso per questo tipo di trattamenti.
