Janssen ha presentato, al congresso dell’American Society of Clinical Oncology (ASCO) 2022, i primi risultati dello studio SHINE di fase 3 che mostrano come la terapia combinata a somministrazione orale giornaliera di ibrutinib più bendamustina e rituximab (BR), e mantenimento con rituximab (R), riduca significativamente (25%) il rischio di progressione di malattia o morte rispetto al trattamento con placebo più BR e mantenimento con rituximab, in pazienti over 65 con linfoma mantellare (MCL) di nuova diagnosi.
I risultati dello studio sono anche stati pubblicati sul The New England Journal of Medicine.
Janssen ha inoltre presentato, al congresso dell’European Hematology Association (EHA) 2022, i risultati aggiornati dello studio CAPTIVATE di fase 2 che valuta la terapia combinata ibrutinib più venetoclax (I+V) come potenziale trattamento a durata fissa (FD) per adulti con leucemia linfatica cronica (LLC) non precedentemente trattata.
I dati del follow up a tre anni della coorte a durata fissa mostrano che la terapia combinata I+V in prima linea continua a dare risposte profonde e durature e tassi di sopravvivenza libera da progressione (PFS) e complessiva (OS) clinicamente significativi. Sono stati presentati anche nuovi dati dalla coorte definita dalla malattia minima residua (MRD), che suggeriscono un ripristino immunitario con questa combinazione.
Lo studio SHINE
Lo studio di fase 3 SHINE (MCL3002) (NCT01776840) – sponsorizzato da Janssen Biotech in collaborazione con Pharmacyclics LLC, una società AbbVie – ha arruolato 523 pazienti di età pari o superiore a 65 anni con linfoma mantellare di nuova diagnosi.
Tutti i partecipanti sono stati assegnati in modo casuale a ricevere ibrutinib (560 mg per via orale al giorno fino a progressione o tossicità inaccettabile) o placebo più BR, per un massimo di sei cicli di 28 giorni; i partecipanti con risposta completa (CR) o parziale (PR) hanno continuato a ricevere una terapia di mantenimento con rituximab ogni secondo ciclo per un massimo di 12 dosi aggiuntive.
Ibrutinib o placebo sono stati somministrati quotidianamente fino a progressione della malattia o tossicità non accettabile.
I dati presentati all’ASCO hanno mostrato che la terapia combinata ibrutinib più bendamustina e rituximab riduce significativamente il rischio di progressione della malattia e di morte nei pazienti anziani con linfoma mantellare di nuova diagnosi.
Lo studio ha infatti raggiunto l’endpoint primario della sopravvivenza libera da progressione (PFS), con una mediana di follow-up di 84,7 mesi; la terapia combinata ibrutinib più BR e mantenimento con R ha mostrato un miglioramento statisticamente e clinicamente significativo della PFS mediana di 2,3 anni.
“SHINE è uno studio che ha esaminato il trattamento di prima linea dei pazienti anziani con linfoma mantellare, che rischiano di avere esiti sfavorevoli perché in genere non tollerano un trattamento intensivo – commenta Martin Dreyling, Dipartimento di Medicina III, LMU Hospital, Monaco – I risultati dimostrano il potenziale di questa combinazione di ibrutinib, come terapia di prima linea per i pazienti”.
Lo studio CAPTIVATE
Lo studio di fase 2 CAPTIVATE (PCYC-1142) (NCT02910583) – anch’esso sponsorizzato da Janssen e Pharmacyclics – ha arruolato 323 pazienti con leucemia linfatica cronica (LLC) non precedentemente trattata, di età inferiore ai 70 anni, compresi pazienti con malattia ad alto rischio, suddivisi in due coorti.
Una coorte, trattata a dose fissa, in cui tutti i pazienti hanno interrotto la terapia dopo 12 cicli di terapia combinata, indipendentemente dallo stato di MRD, e una coorte definita dalla MRD, per valutare il ripristino immunitario, in cui la durata del trattamento è stata definita dallo stato di MRD dei pazienti, dopo 12 cicli di terapia combinata I+V (i pazienti che soddisfacevano ai criteri per la malattia minima residua confermata non rilevabile (uMRD) sono stati randomizzati 1:1 a placebo o ibrutinib; i pazienti che non soddisfacevano tali criteri sono stati randomizzati a ibrutinib o I+V).
Il follow-up a tre anni della coorte FD evidenzia che la terapia combinata I+V continua a dimostrare risposte profonde e durature e una PFS clinicamente significativa.
I dati clinici sottolineano le modalità d’azione distinte e complementari di ibrutinib e venetoclax.
È stato dimostrato che ibrutinib sposta le cellule tumorali dai linfonodi, e da altre nicchie linfoidi, al sangue periferico, dove risultano più suscettibili all’apoptosi indotta da venetoclax, eliminando le cellule tumorali in divisione e a riposo.
I dati aggiornati della coorte definita dalla MRD, sui cambiamenti nel tempo del profilo immunitario cellulare nei pazienti con LLC trattati con la combinazione I+V e nei donatori sani appaiati per età, mostrano che la combinazione I+V nel braccio placebo con uMRD confermata ha eradicato efficacemente le cellule della LLC, fino a raggiungere i livelli dei donatori sani, e ha permesso una rigenerazione sostenuta della normale conta delle cellule B.
“Questi dati promettenti evidenziano il meccanismo d’azione complementare di ibrutinib e venetoclax in un regime di combinazione a durata fissa – osserva Carol Moreno, Consultant Hematologist, Hospital de la Santa Creu Sant Pau, Università di Barcellona, e sperimentatore dello studio – Lo studio CAPTIVATE suggerisce che questa combinazione può avere il potenziale di fornire remissioni senza trattamento per i pazienti e di eradicare efficacemente le cellule tumorali, e contribuire a ripristinare le cellule B normali al livello dei donatori sani, nei pazienti con LLC non trattata in precedenza che raggiungono una MRD non rilevabile”.
Ibrutinib
Ibrutinib è un farmaco a somministrazione giornaliera orale, sviluppato e commercializzato da Janssen Biotech e Pharmacyclics LLC, una società AbbVie.
Agisce bloccando la tirosin-chinasi di Bruton (BTK), proteina che favorisce la maturazione dei linfociti B, ma che allo stesso tempo permette alle cellule tumorali di crescere e diffondersi.6 Bloccando questa proteina, ibrutinib aiuta l’eliminazione dei linfociti B anormali e inibisce la loro proliferazione.
Ibrutinib è approvato in più di 100 paesi e, ad oggi, è stato utilizzato per trattare più di 250.000 pazienti in tutto il mondo. Sono più di 50 gli studi clinici, di cui 18 studi di fase 3, che da più di 11 anni ne valutano l’efficacia e la sicurezza. Nell’ottobre 2021, ibrutinib è stato aggiunto alla lista dei farmaci essenziali dell’Organizzazione Mondiale della Sanità.
In Europa ibrutinib ha ricevuto l’approvazione per le seguenti indicazioni terapeutiche:
• in monoterapia o in combinazione con rituximab oppure obinutuzumab per il trattamento di pazienti adulti con leucemia linfatica cronica (LLC) precedentemente non trattata;
• in monoterapia o in associazione a bendamustina e rituximab (BR) per il trattamento di pazienti adulti con LLC che hanno ricevuto almeno una precedente terapia;
• in monoterapia per il trattamento di pazienti adulti con linfoma mantellare (MCL) recidivato o refrattario;
• in monoterapia per il trattamento di pazienti adulti con macroglobulinemia di Waldenström (WM) che hanno ricevuto almeno una precedente terapia, o in prima linea per i pazienti per i quali una chemio-immunoterapia non è appropriata;
• in combinazione con rituximab per il trattamento di pazienti adulti con WM.
