L’etichetta di “Breakthrough” per la FDA, nata nel 2012, in passato era un marchio molto ambito che in sostanza permetteva al regolatore di contribuire a velocizzare lo sviluppo di nuovi medicinali e inizialmente si credeva che fosse applicato in casi piuttosto rari per trattamenti davvero innovativi.
Ora però, la FDA sembra distribuire queste designazioni come caramelle e non passa mese senza che un altro farmaco sperimentale ottenga questa etichetta.
Ma cosa significa? Ufficialmente, una Breakthrough Therapy Designation (BTD) viene concessa solo quando un farmaco in corso di sviluppo è: “volto a trattare una malattia o condizione grave o potenzialmente mortale da solo o in combinazione con altri farmaci e le evidenze cliniche preliminari indicano che il medicinale può dimostrare un sostanziale miglioramento rispetto alle terapie esistenti su uno o più endpoint clinicamente significativi, come sostanziali effetti del trattamento osservati all’inizio dello sviluppo clinico”.
Ciò ha creato confusione, con un recente articolo secondo cui l’opinione pubblica credeva che avesse un significato più forte di quello implicito.
In altri studi, il Dr. Steven Woloshin, professore di medicina presso il Dartmouth Institute e autore di due articoli accademici sui programmi accelerati promossi dalla FDA, ha riscontrato che consumatori e medici hanno erroneamente sostituito il significato di “breakthrough” presente sul dizionario, ossia una scoperta improvvisa, incredibile e importante, quando hanno sentito della designazione concessa da FDA.
Nel contesto di FDA, la parola non ha questo significato e un farmaco può semplicemente mostrarsi promettente nelle prime fasi cliniche, con la riserva che potrebbe non essere sempre così.
Ad aprile, l’ente regolatore statunitense sembrava aver riconosciuto che ciò poteva risultare ingannevole.
Il Dr. Richard Moscicki, vice direttore delle attività scientifiche presso il Center for Drug Evaluation and Research, ha affermato in un botta e risposta sullo status di breakthrough therapy: “Forse avremmo dovuto usare il termine “potential breakthrough” (potenziale svolta) quando abbiamo dato un nome al programma per ridurre la confusione, anche se sospetto che anche così la parola “breakthrough” sarebbe apparsa da sola sulle storie dei media”.
Comunque il nome è rimasto e la designazione di BTD è stata concessa a diverse biopharma, da le grandi Roche, Pfizer e Merck a Exelixis, Acadia and Gilead.
Molte volte è stata usata per indicazioni relative al cancro, ma non è stata limitata solo all’oncologia. Infatti, è stata concessa anche a farmaci per l’epatite C, la fibrosi polmonare idiopatica, la fibrosi cistica e una serie di malattie rare.
Spesso, la notizia di tale designazione (richiesta da un’azienda) vede salire le azioni di una biopharma pubblica, soprattutto nel caso delle biotech più piccole, ed è spesso intrinsecamente vista come positiva. Inoltre, si è rivelata addirittura un incentivo alle speranze di IPO di un’azienda.
In realtà, questa etichetta non sempre ha portato fortuna nel lungo termine, e una serie di questi breakthrough sono collassati l’anno scorso e non sono arrivati in laboratorio.
Prendiamo uno dei casi più recenti, e devastanti per il mondo delle biotech: Seres Therapeutics.
Nell’estate del 2015, correva veloce dopo aver ottenuto la designazione di BTD per il suo principale trattamento per il microbioma SER-109, una capsula grande quanto un Tylenol (antidolorifico in commercio negli USA) per trattare le infezioni ricorrenti da Clostridium difficile essenzialmente modificando il “clima” nell’apparato gastrointestinale.
Si trovava in una fase intermedia dei test e, al momento della designazione, si preparava a un’IPO, che è decollata solo poche settimane dopo raggiungendo i 134 miliardi di dollari. Nell’estate 2016, l’azienda ha pubblicato dati pessimi mostrando che SER-109 non era riuscita a fare meglio di un placebo nella riduzione del rischio di infezione. Alla notizia, le sue azioni sono calate del 70% nel pre-mercato.
Seres non è stata l’unica. A marzo, Rintega (rindopepimut) di Celledex, dopo un solo anno dalla designazione di BTD, ha perso il 66% dopo che il suo vaccino per il tumore al cervello non ha superato la fase III.
Ha fallito anche la combinazione di CRS-207 e GVAX, immunoterapici per il cancro al pancreas di Aduro, che ha ottenuto lo status di BTD nell’estate del 2014, con l’azienda che quasi un anno dopo è decollata con un’IPO spropositata da 119 milioni di dollari, per poi assistere al mancato raggiungimento dell’endpoint primario della terapia a maggio di quest’anno.
Il quadro è simile anche per Clovis Oncology e il suo candidato per il cancro al polmone rociletibib, che ha ricevuto l’etichetta di BTD a maggio 2014. Due anni dopo, l’azienda ha seppellito il farmaco dopo aver terminato tutti gli studi in corso, tra cui il trial fondamentale, e aver tagliato un terzo dello staff dopo che FDA gli aveva inviato un messaggio diretto circa la sua preparazione di un rifiuto formale del farmaco.
Solo lo scorso mese, la casa farmaceutica giapponese Daiichi Sankyo e la partner Plexxikon hanno smesso di reclutare nuovi pazienti per un trial di fase avanzata del loro candidato BTD per una rara forma di cancro su consiglio del Data Monitoring Committee che aveva espresso preoccupazioni sulla sicurezza. Questo non è un fallimento e il trial potrebbe riprendere presto, ma è comunque un passo indietro.
Secondo un database di Friends of Cancer Research, dal 18 luglio di quest’anno, la FDA ha approvato 46 prodotti BTD, con 441 richieste totali di tale designazione e 145 concesse. In confronto, i farmaci che hanno fallito o fatto passi falsi sono in numero minore, ma ci si sente per natura in errore a riscontrare che un cosiddetto breakthrough è stato un flop.
BTD è all’incirca una promessa, ma il linguaggio circa il suo utilizzo non rimane vago, ma fin troppo chiaro sul suo significato: un breakthrough medico evoca immagini di cure, remissioni e innovazione, ma questo raramente è il caso dei medicinali etichettati come BTD che si sono comportati così nella pratica clinica, lasciando da parte quelli che hanno fallito.
Non si tratta di una scienza esatta, ma lo status di BTD conferisce una speranza in più (e le biopharma non necessitano di aiuto in questo campo) per i medicinali che hanno un percorso innatamente precario verso l’approvazione, soprattutto quando sono ancora più indietro in questo percorso di sviluppo clinico.
Come ha spiegato il Dr. Moscicki: “In realtà, i nuovi candidati descritti come “breakthrough” dai media e a volte quelli a cui viene concessa da FDA una designazione di Breakthrough Therapy, sembrano davvero buoni nelle fasi iniziali dei trial, ma successivamente non riescono a mantenere la promessa iniziale.
“Quello che vorrei che il pubblico comprendesse è che la FDA etichetta candidati all’inizio del processo di sviluppo come “breakthorugh” perché detengono il potenziale per essere delle vere svolte nel lungo termine. I farmaci che ricevono tale designazione hanno dato un segnale durante i test che incoraggia il CDER a impegnarsi e a far sì che vengano valutati il più efficientemente possibile”.
La FDA non può prevedere i problemi futuri di sicurezza/efficacia, nonché gli errori di produzione, che possono interessare, e lo fanno regolarmente, lo sviluppo di un farmaco. L’ente può solo basarsi sui suoi criteri limitati e sui dati provenienti da un’azienda e non può essere ritenuto responsabile della mancata funzione di svolta dei farmaci BTD.
Le sue intenzioni sono di contribuire, oltre alle sue analisi prioritarie, alle designazioni di farmaci orfani e di rapido monitoraggio. La FDA desidera incentivare innovazione e velocità, entrambi obiettivi lodevoli. Tuttavia, deve rimanere attenta a non strafare, poiché ciò può erodere il vero significato e le vere intenzioni e esercitare troppa pressione sull’innovazione nel biopharma, che non può sempre concedere.
