La FDA sta valutando in via prioritaria tolebrutinib per il trattamento della sclerosi multipla secondaria progressiva non recidivante (nrSPMS) e per rallentare l’accumulo di disabilità indipendentemente dall’attività di ricaduta nei pazienti adulti.
Tolebrutinib è un inibitore sperimentale della tirosin-chinasi di Bruton (BTK), orale e bioattivo, specificamente progettato per agire sulla neuroinfiammazione smoldering, una forma di neuroinfiammazione latente nel cervello di chi soffre di sclerosi multipla, fattore chiave della progressione della disabilità nella patologia.
La data prevista per la decisione della FDA è il 28 settembre 2025. Anche nell’Unione Europea è in corso la valutazione di una richiesta di autorizzazione.
Le richieste di autorizzazione negli Stati Uniti e nell’UE sono supportate dai risultati degli studi di fase III HERCULES – nella sclerosi multipla secondaria progressiva non recidivante – e GEMINI 1 e 2, nella sclerosi multipla recidivante.
I risultati di questi studi – così come quelli di altri studi clinici e preclinici – mostrano come il meccanismo di tolebrutinib sia in grado di agire sulla progressione della disabilità, indipendente dall’attività di ricaduta, e supportano l’ipotesi scientifica che la neuroinfiammazione smoldering rappresenti un processo infiammatorio chiave nella patologia e sia un fattore critico di accumulo della disabilità.
“L’insieme dei dati del nostro programma clinico convalida la nostra comprensione scientifica della neuroinfiammazione smoldering come processo infiammatorio distinto nella SM – afferma Erik Wallström, Global Head of Neurology Development di Sanofi – Le persone affette da sclerosi multipla secondaria progressiva non recidivante o che sperimentano disabilità indipendente dall’attività di ricaduta soffrono di una disabilità che peggiora nel tempo a causa di un’infiammazione persistente nel cervello, nota come neuroinfiammazione smoldering, che è il principale fattore di accumulo della disabilità. La capacità dimostrata da tolebrutinib di ritardare la disabilità agendo sui fattori determinanti la malattia rappresenta un potenziale cambiamento di paradigma nel trattamento di questi pazienti.”
Lo studio HERCULES
HERCULES è uno studio clinico randomizzato di fase III in doppio cieco che ha valutato l‘efficacia e la sicurezza di tolebrutinib in pazienti con sclerosi multipla secondaria progressiva non recidivante (nrSPMS). Al basale, la nrSPMS era definita da una diagnosi di sclerosi multipla secondariamente progressiva (SPMS) con una scala di stato di disabilità estesa (EDSS) tra 3,0 e 6,5, nessuna ricaduta clinica nei 24 mesi precedenti e prove documentate di accumulo di disabilità nei 12 mesi precedenti.
I partecipanti sono stati randomizzati (2:1) a ricevere una dose orale giornaliera di tolebrutinib o un placebo corrispondente per un massimo di circa 48 mesi.
L’endpoint primario era la CDP a 6 mesi, definita come l’aumento di ≥1,0 punti rispetto al punteggio EDSS basale quando il punteggio basale era ≤5,0, o l’aumento di ≥0,5 punti quando il punteggio EDSS basale era >5,0. Gli endpoint secondari includevano il tempo di insorgenza della CDP a 3 mesi, come valutato dal punteggio EDSS, il numero totale di lesioni iperintense T2 nuove o in espansione rilevate dalla risonanza magnetica, il tempo di insorgenza del miglioramento confermato della disabilità, la variazione a 3 mesi del test del piolo a 9 fori e del test T25-FW, nonché la sicurezza e la tollerabilità di tolebrutinib.
Gli studi GEMINI 1 e 2
GEMINI 1 e GEMINI 2 sono studi clinici randomizzati di fase III, in doppio cieco, che hanno valutato l’efficacia e la sicurezza di tolebrutinib rispetto a teriflunomide in pazienti con SM recidivante. I partecipanti sono stati randomizzati in entrambi gli studi (1:1) a ricevere una volta al giorno tolebrutinib e placebo o teriflunomide 14 mg e placebo.
L’endpoint primario per entrambi gli studi era il tasso di ricaduta annualizzato fino a circa 36 mesi, definito come il numero di ricadute confermate secondo il protocollo.
Gli endpoint secondari includevano il tempo all’insorgenza della CDW, confermata per almeno 6 mesi, definita come un aumento di ≥1,5 punti dal punteggio EDSS basale quando il punteggio basale è 0, un aumento di ≥1,0 punti dal punteggio EDSS basale quando il punteggio basale è 0,5 a ≤5,5 o un aumento di ≥0,5 punti dal punteggio EDSS basale quando il punteggio basale era >5,5, oltre al numero totale di lesioni iperintense T2 nuove e/o in espansione rilevate dalla risonanza magnetica dal basale alla fine dello studio, al numero totale di lesioni iperintense T1 captanti gadolinio rilevate dalla risonanza magnetica dal basale alla fine dello studio e alla sicurezza e tollerabilità di tolebrutinib.
