I primi risultati di dose escalation nel primo studio di fase 1 sull’uomo dell’ADC DS-9606, suggeriscono un’attività clinica promettente nei pazienti con tumori solidi avanzati che esprimono Claudina-6 (CLDN6).
DS-9606 è un anticorpo farmaco-coniugato (ADC) in fase di sperimentazione, a base di pirrolobenzodiazepina (PBD) modificata;ha come bersaglio CLDN6 e fa parte della seconda piattaforma ADC di Daiichi Sankyo.
Questi dati sono stati presentati durante la sessione Proffered Paper al Congresso 2024 della Società Europea di Oncologia Medica (ESMO 2024).
Il gene CLDN6 è espresso in diversi tipi di tumore, tra cui quelli endometriali, ovarici e gastrici, i tumori a cellule germinali (GCT) e i carcinomi polmonari non a piccole cellule (NSCLC), e può essere associato a una prognosi sfavorevole. Ciò rende CLDN6 un promettente bersaglio terapeutico.
I risultati dello studio
Durante la presentazione sono stati riportati i risultati preliminari di sicurezza ed efficacia dell’ADC DS-9606 della parte di escalation della dose dello studio di fase I condotto su 53 pazienti fortemente pretrattati, tra cui 19 con tumore ovarico, 11 con tumore a cellule germinali, 7 con tumore gastro-esofageo, 7 con NSCLC, 5 con tumore del pancreas, 2 con tumore della mammella e 2 con tumore dell’endometrio. I pazienti hanno ricevuto una mediana di quattro precedenti terapie (range, 1-9).
I risultati preliminari di efficacia sono stati osservati a dosi superiori o uguali a 0,072 mg/kg (eccetto 0,190 mg/kg a causa di dati immaturi) e comprendono quattro risposte oggettive confermate, tra cui due risposte osservate in pazienti con tumori a cellule germinali e una risposta ciascuno in pazienti con cancro gastro-esofageo e cancro al polmone non a piccole cellule. Dei sette pazienti con tumore a cellule germinali valutabili, i due pazienti con risposta obiettiva confermata sono rimasti in trattamento per più di sei mesi e cinque hanno avuto una riduzione dei marcatori tumorali alfa-fetoproteina e gonadotropina corionica umana superiore o uguale al 90%. Ventuno dei 53 pazienti sono ancora in trattamento con DS-9606 al cut-off dei dati, avvenuto il 14 giugno 2024.
Sicurezza e tollerabilità
La sicurezza e la tollerabilità di DS-9606 sono state valutate a livelli di dose crescenti da 0,016 mg/kg a 0,225 mg/kg, e non sono state osservate tossicità limitanti il dosaggio né interruzioni della terapia causate da eventi avversi correlati al trattamento. Gli eventi avversi emergenti dal trattamento (TEAE) più comuni, di qualsiasi grado, riscontrati in ≥7,5% dei pazienti sono stati: nausea (18,9%), astenia (18,9%), anemia (17,0%), dolore addominale (15,1%), costipazione (13,2%), vomito (13,2%), diarrea (11,3%), piressia (9,4%), perdita di peso (9,4%), diminuzione dell’appetito (9,4%), artralgia (9,4%), tosse (9,4%), sinusite (7,5%), dispnea (7,5%) e versamento pleurico (7,5%).
I TEAE di grado 3 o superiore si sono verificati nel 30,2% dei pazienti (n=16) e hanno incluso anemia (3,8%), dolore addominale (3,8%), versamento pleurico (3,8%), stipsi (1,9%), vomito (1,9%) e diarrea (1,9%). Se raggruppati, gli eventi associati alla cute sono stati i TEAE e gli eventi avversi correlati al trattamento più comuni (17%), con la maggior parte di grado 1, a eccezione di un evento di grado 2 (iperpigmentazione cutanea) e uno di grado 3 (rash cutaneo), che hanno comportato una riduzione della dose per ciascun paziente.
I commenti
“Questi risultati iniziali di DS-9606 sono incoraggianti, in particolare quelli osservati nei tumori a cellule germinali, che notoriamente esprimono CLDN6, in cui la maggior parte dei pazienti ha registrato una riduzione dei marcatori tumorali”, osserva Manish R. Patel, Direttore dello sviluppo del farmaco, Florida Cancer Specialists e Sarah Cannon Research Institute. “L’arruolamento continua nello studio per determinare la dose raccomandata per l’espansione e per capire meglio come i tumori solidi avanzati possano rispondere a DS-9606”.
“Sebbene questi risultati forniscano una prova di fattibilità preliminare per DS-9606, sono necessarie ulteriori valutazioni cliniche in diversi tipi di tumore noti per esprimere CLDN6”, conclude Ken Takeshita, Capo Globale R&S, Daiichi Sankyo, “Continuiamo ad applicare la nostra esperienza scientifica e tecnologica a DS-9606, un ADC che è stato sviluppato dalla nostra seconda piattaforma di anticorpi farmaco-coniugati, al fine di creare trattamenti potenzialmente nuovi e innovativi per determinati pazienti affetti da cancro.”
