La Commissione Europea ha approvato decabtagene vicleucel (ide-cel) di BMS nel trattamento dei pazienti adulti con mieloma multiplo recidivato e refrattario che hanno ricevuto almeno due terapie precedenti, compresi un agente immunomodulante (IMiD), un inibitore del proteasoma (PI) e un anticorpo anti-CD38, con progressione di malattia durante l’ultima terapia.
Idecabtagene vicleucel è la prima immunoterapia con cellule T che esprimono un recettore antigenico chimerico (CAR) approvata nell’Unione Europea per l’utilizzo nelle linee terapeutiche precoci in pazienti con mieloma multiplo recidivato e refrattario. Questa estensione dell’autorizzazione di idecabtagene vicleucel riguarda tutti gli Stati membri della UE, dove la terapia ha mantenuto la designazione di farmaco orfano per il trattamento del mieloma multiplo.
“L’approvazione di oggi nell’Unione Europea rappresenta un’importante pietra miliare nei nostri sforzi per fornire il potenziale trasformativo delle terapie cellulari nelle linee precoci di trattamento”, afferma Monica Shaw, senior vice president e head of European Markets, Bristol Myers Squibb, “Idecabtagene vicleucel è un’importante opzione terapeutica per i pazienti con mieloma multiplo recidivato e refrattario triplo esposti trattati almeno con due terapie precedenti, e sta aprendo la strada a un promettente cambiamento del paradigma terapeutico”.
L’attuale paradigma terapeutico per il mieloma multiplo comprende agenti immunomodulanti, inibitori del proteasoma e anticorpi monoclonali anti-CD38; tuttavia, numerosi pazienti recidivano e/o diventano refrattari a queste classi terapeutiche. Con l’aumento dell’utilizzo di queste tipologie di farmaci in regimi di combinazione, un gran numero di pazienti diviene triplo esposto nelle prime fasi del percorso terapeutico. Le opzioni di trattamento sono limitate per i pazienti con mieloma multiplo recidivato e/o refrattario triplo esposto con scarsi risultati, come una sopravvivenza libera da progressione mediana di 3-5 mesi.
“Poiché i pazienti affetti da mieloma multiplo sono esposti alle tre principali classi di terapia già nelle prime fasi del trattamento e continuano a presentare recidiva e/o ad essere refrattari, è fondamentale continuare ad aggiungere al nostro armamentario terapeutico opzioni terapeutiche innovative che possano potenzialmente fornire un controllo a lungo termine della malattia”, osserva Paula Rodriguez-Otero, Dipartimento di Ematologia, Clinica Universidad de Navarra, Pamplona, Spagna. “L’estensione dell’approvazione di ide-cel rappresenta un progresso fondamentale nell’introduzione di una terapia personalizzata che offre risultati significativamente migliori e duraturi ai pazienti con mieloma multiplo recidivato e refrattario triplo esposti dopo due terapie precedenti”.
Con un significativo aumento della capacità produttiva e un tasso di successo produttivo superiore al 90% a livello globale, Bristol Myers Squibb è pronta a soddisfare la crescente domanda di idecabtagene vicleucel. L’azienda è concentrata nel rendere disponibile idecabtagene vicleucel nella UE per questa indicazione, compreso il completamento delle procedure di rimborso.
Lo studio KarMMa-3
L’approvazione di idecabtagene vicleucel da parte della Commissione Europea si basa sui risultati dello studio registrativo, globale, randomizzato, controllato, in aperto, di fase III KarMMa-3, che ha valutato idecabtagene vicleucel rispetto ai regimi di combinazione standard nei pazienti con mieloma multiplo recidivato e refrattario trattati precedentemente con due-quattro linee terapeutiche, compresi IMiD, PI e anticorpo monoclonale anti-CD38 (triplo esposti), e che risultavano refrattari all’ultimo regime terapeutico.
All’analisi ad interim predefinita con un follow-up mediano di 18,6 mesi, il trattamento con idecabtagene vicleucel (n=254 pazienti) ha migliorato significativamente la sopravvivenza libera da progressione (PFS), endpoint primario dello studio, rispetto ai regimi standard (n=132 pazienti), con una PFS mediana di 13,8 mesi (95% CI: 11,8-16,1) rispetto a 4,4 mesi (95% CI: 3,4-5,8) (HR: 0,49 [95% CI: 0,38-0,63]; p<0,0001), mostrando una riduzione del 51% del rischio di progressione di malattia o di morte.
I risultati dell’analisi primaria, con un follow-up mediano di 30,9 mesi, sono coerenti con l’analisi ad interim e rappresentano il follow-up più lungo per uno studio di Fase III randomizzato con una terapia cellulare CAR T in questa tipologia di pazienti. Il trattamento con idecabtagene vicleucel ha mostrato inoltre un miglioramento significativo del tasso di risposta globale (ORR) con la maggior parte dei pazienti (71,3% [95% CI: 65,7-76,8]) trattati con idecabtagene vicleucel che hanno raggiunto una qualsiasi risposta, e il 43,7% in risposta completa o completa stringente. Nel braccio di confronto, meno della metà dei pazienti (42,4% [95% CI: 34-50,9]) trattati con i regimi standard ha raggiunto una qualsiasi risposta, con il 5,3% che ha mostrato risposta completa o completa stringente.
Lo studio KarMMa-3 aveva un disegno incentrato sul paziente che consentiva il crossover dai regimi standard a idecabtagene vicleucel alla conferma della progressione di malattia, con più della metà dei pazienti (56%) nel braccio con i regimi standard che è passato a ricevere idecabtagene vicleucel come successiva terapia, a causa della progressione durante il trattamento. La sopravvivenza globale (OS) mediana, un endpoint secondario dello studio, era di 41,4 mesi con idecabtagene vicleucel (95% CI: 30,9-NR) e 37,9 con i regimi standard (95% CI: 23,4-NR) (95% CI: 0,73-1,40; HR: 1,01). Sulla base dei dati real-world, la sopravvivenza mediana dei pazienti con mieloma multiplo recidivato e refrattario triplo esposti è di circa 13 mesi.
Il profilo di sicurezza
Sulla base di un’analisi congiunta degli studi KarMMa, CRB-401 e KarMMa-3 (n=409 pazienti), idecabtagene vicleucel ha mostrato un profilo di sicurezza ben definito e coerente, con eventi di sindrome da rilascio di citochine (CRS) e neurotossicità per lo più di basso grado e transitori. Nei pazienti trattati con idecabtagene vicleucel, la sindrome da rilascio di citochine di ogni grado si è verificata nell’84,6% dei pazienti, con eventi di CRS di Grado ≥3 nel 5,1% dei pazienti e CRS fatali (Grado 5) riportati nello 0,7% dei pazienti. Il tempo medio all’insorgenza della CRS era un giorno (range: 1-17) e la durata mediana della CRS era di quattro giorni (range: 1-63). Negli studi KarMMa e KarMMa-3 (n=353), la neurotossicità di ogni grado è stata riscontrata nel 16,1% dei pazienti, con neurotossicità di Grado 3/4 nel 3,1% dei pazienti, e nessuna neurotossicità di Grado 5. Il tempo mediano all’insorgenza della neurotossicità era di tre giorni (range: 1-317 giorni) e la durata mediana della neurotossicità era di tre giorni (range: 1-252 giorni). Non sono stati riportati casi di Parkinsonismo.
Le altre approvazioni
Sulla base dello studio KarMMa-3, idecabtagene vicleucel è inoltre la prima terapia cellulare approvata in Svizzera per il trattamento dei pazienti adulti con mieloma multiplo recidivato e refrattario trattati con almeno due precedenti terapie, e la prima terapia cellulare approvata in Giappone per i pazienti adulti con mieloma multiplo recidivante o refrattario triplo esposti, dopo due linee terapeutiche precedenti.
Idecabtagene vicleucel è inoltre approvato negli Stati Uniti per i pazienti adulti con mieloma multiplo recidivato o refrattario triplo esposti dopo quattro o più linee terapeutiche ed è approvato in Gran Bretagna e Israele per i pazienti adulti con mieloma multiplo recidivato o refrattario triplo esposti dopo tre o più linee di trattamento precedenti. Attualmente presso la FDA è in fase di revisione una richiesta di Licenza Biologica supplementare per idecabtagene vicleucel per il mieloma multiplo recidivato e refrattario triplo esposto. L’Oncologic Drugs Advisory Committee (ODAC) di FDA ha recentemente votato a favore di idecabtagene vicleucel che ha dimostrato un profilo rischio/beneficio favorevole nei pazienti con mieloma multiplo recidivato e refrattario triplo esposto sulla base dei risultati dello studio registrativo di Fase 3 KarMMa-3.
