Nuovi dati sull’anticorpo monoclonale coniugato anti-HER3 patritumab deruxtecan (HER3-DXd) hanno offerto prove preliminari di una risposta tumorale clinicamente significativa e duratura in pazienti affetti da carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) localmente avanzato o metastatico, con mutazione EGFR, resistente agli inibitori tirosin-chinasici (TKI) dell’EGFR. Daiichi Sankyo ha presentato oggi i dati estesi di follow-up dello studio di fase I con patritumab deruxtecan durante il Programma Scientifico Virtuale dell’American Society of Clinical Oncology (ASCO) in corso dal 4 all’8 giugno.
Sebbene l’efficacia della terapia mirata con gli inibitori tirosin-chinasici (TKI) dell’EGFR sia ben consolidata nel trattamento di pazienti affetti da NSCLC avanzato con mutazione di EGFR, lo sviluppo di un ampio range di meccanismi di resistenza porta comunemente alla progressione della malattia.
Di conseguenza, dopo i trattamenti con TKI anti-EGFR e chemioterapia a base di platino, le terapie di salvataggio hanno un’efficacia limitata, con la sopravvivenza libera progressione che si attesta tra i 2,8 e i 3,2 mesi. Per questi pazienti sono necessari nuovi approcci terapeutici al fine di superare la resistenza e migliorare la sopravvivenza.
Dopo un follow-up mediano di 10,2 mesi (intervallo 5,2-19,9 mesi), la durata mediana stimata della risposta è stata di 6,9 mesi (IC 95%; intervallo 3,1-NE mesi) e la PFS (sopravvivenza libera da progressione) mediana stimata è stata di 8,2 mesi (IC 95 %; intervallo, 4,4-8,3 mesi).
Risposte confermate sono state osservate in pazienti con tumori che presentavano un diverso range di espressione di HER3 di membrana al basale, con presenza di mutazioni attivanti EGFR e meccanismi di resistenza agli inibitori tirosin-chinasici dell’EGFR, incluse mutazioni attivanti EGFR (Ex19del, L858R, G719Y), altre mutazioni EGFR (T790M, C797S, Ex20ins), amplificazioni (EGFR, CCNE1, MET) e mutazioni e fusioni non-EGFR (MET, KRAS).
In un sottogruppo di pazienti precedentemente trattati con osimertinib e chemioterapia a base di platino (n=44), patritumab deruxtecan ha dimostrato un’efficacia simile al resto della popolazione in studio. In questo sottogruppo è stata osservata un tasso di risposta oggettiva (ORR) del 39% (IC 95% 24-55%) e una PFS di 8,2 mesi (IC 95% 4,0-NE). Inoltre, l’ORR confermata e la PFS mediana erano simili nei pazienti con o senza una storia di metastasi cerebrali.
“Gli inibitori tirosin-chinasici dell’EGFR sono lo standard di cura per i pazienti con NSCLC avanzato con mutazione di EGFR. Tuttavia, l’attività di questi agenti è limitata dallo sviluppo di meccanismi di resistenza acquisita – ha spiegato Pasi A. Jänne, MD, PhD, Direttore del Lowe Center for Thoracic Oncology presso il Dana-Farber Cancer Institute – In questo studio, in cui i pazienti erano stati pesantemente pretrattati, l’efficacia è stata osservata in pazienti con e senza meccanismi di resistenza noti ai TKI contro EGFR, in una popolazione spesso difficile da trattare. Mirare a colpire l’HER3 con patritumab deruxtecan può essere una strategia nuova e promettente e non vediamo l’ora di valutare ulteriormente l’attività clinica e la sicurezza nello studio registrativo HERTHENA-Lung01″.
Il profilo di sicurezza di patritumab deruxtecan nei 57 pazienti trattati con la dose di 5,6 mg/kg è coerente con quello osservato in tutti gli 81 pazienti, sia nella fase dello studio a differenti dosaggi che in quella di espansione della dose, nella coorte 1 dello studio (range di dosaggio da 3,2 a 6,4 mg/kg).
Eventi emergenti dal trattamento (TEAE) di grado 3 o superiore si sono verificati nel 64% di tutti i pazienti (n=81). I TEAE di grado 3 o di gravità superiore che si sono verificati in ≥ 5% di tutti i pazienti sono stati piastrinopenia, neutropenia, astenia, anemia, dispnea, neutropenia febbrile, ipossia, leucopenia, ipopotassiemia e linfocitopenia.
Sono stati segnalati quattro casi di malattia polmonare interstiziale (ILD) correlata al trattamento, come determinato da un comitato di valutazione indipendente, di cui due di gravità di grado 1, uno di grado 2 e uno di grado 3. Il tempo mediano all’insorgenza accertata dell’ILD correlata al trattamento è stato di 53 giorni (range 13-130 giorni). Ci sono stati cinque TEAE associati a decesso, inclusi due casi di progressione di malattia, due casi di insufficienza respiratoria e un caso di shock. Tutti i TEAE che hanno portato a morte sono stati considerati non correlati al farmaco in studio.
“Le opzioni di trattamento che forniscono benefici terapeutici significativi sono limitate per i pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule con mutazione di EGFR, con progressione della malattia a seguito del trattamento standard con inibitori tirosin-chinasici contro EGFR e chemioterapia a base di platino”, ha dichiarato Gilles Gallant, BPharm, PhD, FOPQ, Vice Presidente Senior, e direttore Globale dello Sviluppo oncologico, del Dipartimento R&D di Daiichi Sankyo. “L’HER3 rappresenta un nuovo bersaglio per lo sviluppo terapeutico poiché è ampiamente espresso in questo tipo di cancro al polmone. Questi dati sono incoraggianti poiché hanno mostrato un profilo di sicurezza coerente con i risultati precedenti e la risposta a patritumab deruxtecan è stata osservata indipendentemente dal livello di espressione di HER3 o dal meccanismo di resistenza alle precedenti terapie”.
Prima di ricevere il trattamento con patritumab deruxtecan 5.6 mg/kg, i 57 pazienti erano stati sottoposti a una mediana di quattro terapie (range, 1-9), inclusi inibitori tirosin-chinasici contro EGFR (100%), chemioterapia a base di platino (91%) e immunoterapia (40%). La maggioranza di essi aveva ricevuto osimertinib (86%). Su 57 pazienti, 27 presentavano metastasi cerebrali all’inizio dello studio. Al cut-off dei dati del 24 settembre 2020, il 32% dei pazienti arruolati rimaneva in trattamento con patritumab deruxtecan.
