L’accumulo anomalo della proteina beta-amiloide nel cervello è un segno distintivo della Malattia di Alzheimer, ma finora gli sforzi per prevenire questo fenomeno con i farmaci si sono rivelati deludenti. I ricercatori del Rensselaer Polytechnic Institute credono di aver trovato un modo migliore per prevenire la formazione delle placche cerebrali ossia bloccando la produzione di amiloide da parte dell’enzima gamma secretasi.
L’idea di bloccare la gamma secretasi non è nuova: alcune aziende farmaceutiche hanno già provato diversi anni fa e non sono riuscite a sviluppare farmaci per inibire l’enzima. Ma invece di prendere di mira direttamente la gamma secretasi, il team del Politecnico di Rensselaer ha scoperto un farmaco in grado di bloccare il sito posizionato su un precursore proteico al quale l’enzima deve legarsi per diventare amiloide. I risultati sono stati pubblicati sulla rivista Chemical Communications.
“Storicamente, i test sui farmaci per gli inibitori della gamma secretasi sono falliti perché gli inibitori enzimatici tradizionali hanno gravi effetti collaterali”, dice Chunyu Wang, professore al Rensselaer Polytechnic Institute. “Invece che all’enzima, il nostro composto si lega al sito di scissione del precursore proteico e questo può evitare molti problemi associati agli inibitori enzimatici tradizionali”.
Wang ha usato la modellistica computerizzata per cercare un farmaco che potesse inibire l’attività della gamma secretasi nella produzione di amiloide senza influire sulle altre funzioni vitali dell’enzima. Ha valutato decine di milioni di composti a partire dal 2018 fino a quando non ha trovato un “inibitore covalente” che forma un legame chimico permanente con il suo bersaglio.
Il candidato farmaco, denominato C1, è in grado di bloccare la produzione di amiloide in provette e colture cellulari, hanno riferito i ricercatori del Politecnico di Rensselaer.
Nonostante i fallimenti passati registrati dagli inibitori della gamma secretasi, l’amiloide rimane un obiettivo perseguito nello sviluppo di farmaci contro l’Alzheimer.
Gli investitori di Biogen attendono con impazienza la decisione da parte della FDA su aducanumab, un farmaco mirato contro l’amiloide che la società ha ripreso in considerazione dopo aver inizialmente messo in dubbio la sua efficacia in uno studio di fase 3. Gli analisti si aspettano ora che Biogen richieda l’approvazione entro poche settimane.
Diverse startup e gruppi accademici stanno perseguendo una varietà di tattiche per attaccare le placche cerebrali, tra queste T3D Therapeutics, che l’anno scorso ha raccolto 15 milioni di dollari in un finanziamento di serie B per sviluppare farmaci per la cura dell’Alzheimer che funzionano correggendo il metabolismo difettoso del glucosio e dei grassi.
I ricercatori della Temple University hanno dichiarato il mese scorso di aver sviluppato un farmaco che aumenta i livelli di una molecola chiamata VPS35. Essa agisce sulle cellule cerebrali per stabilizzare o rimuovere le proteine dannose come l’amiloide prima che possano formare placche.
Wang, membro del Centro di biotecnologia e studi interdisciplinari del Rensselaer Polytechnic, ha lavorato con diverse istituzioni per scoprire C1, tra cui la Icahn School of Medicine al Mount Sinai presso la New York University.
