Le cellule T del recettore dell’antigene chimerico (CAR-T) sono diventate potenti opzioni di cura contro i tumori del sangue. Applicando la stessa idea di modificare le cellule T per colpire le cellule malate, gli scienziati dell’Università della Pennsylvania hanno sviluppato cellule T del recettore autoantigenico chimerico (CAAR-T) per eliminare specificamente le cellule B responsabili di malattie autoimmuni.
Il team ha progettato le cellule CAAR-T per curare la miastenia grave, una malattia che in alcuni casi è causata da anticorpi contro la chinasi muscolo-specifica (MuSK).
In esperimenti di laboratorio, le cellule CAAR-T hanno avuto successo nel distruggere le cellule B che esprimono anticorpi anti-MuSK. Un abstract sarà presentato all’incontro annuale dell’American Neurological Association 2019.
Penn Aimee Payne e Michael Milone, co-inventore di Kymriah, terapia oncologica CAR-T di Novartis, hanno aperto la strada all’idea CAAR-T e hanno fondato la biotech Cabaletta Bio sperando di portare le loro terapie sul mercato attraverso studi clinici.
MuSK-CAAR-T è il secondo candidato in cantiere; la società ha già ricevuto l’autorizzazione della FDA per testare il suo progetto principale, DSG3-CAAR-T, in pazienti con pemfigo volgare mucoso. Uno studio di fase 1 dovrebbe iniziare nel 2020.
Le cellule CAR-T sono cellule T geneticamente modificate con CAR artificiali che consentono loro di riconoscere e attaccare le cellule tumorali. In un articolo scientifico del 2016, Milone, Payne e colleghi hanno descritto l’ingegnerizzazione delle cellule CAR-T per esprimere la proteina desmoglein (Dsg) 3.
Nel pemfigo le cellule B autoreattive producono anticorpi contro Dsg3, interrompendo la sua funzione di coesione e causando vesciche sulla pelle. Esprimendo Dsg3 sulla loro superficie, le cellule CAAR-T attirano le cellule B e le eliminano. Le cellule Dsg 3 CAAR-T hanno eliminato le cellule B specifiche di Dsg3 sia in vitro che nei topi.
Per convalidare ulteriormente questa idea, il team ha prodotto CAAR che esprimono MuSK come “esca” sulla superficie delle cellule T. In una percentuale di circa il 6%-7,5% dei casi di miastenia grave, gli anticorpi danneggiano la MuSK, una proteina essenziale per lo sviluppo e la funzione della giunzione neuromuscolare.
“Gli anticorpi patogeni che causano MuSK MG sono ben definiti e fanno si che questa malattia sia un candidato ideale per il nostro approccio CAAR T”, ha detto Payne in una nota. I ricercatori hanno osservato che nelle colture di laboratorio le cellule CAAR-T hanno preso di mira specificamente le cellule B che esprimono anticorpi anti-MuSK.
Diversi team di ricerca hanno adottato l’approccio della terapia cellulare per il trattamento di malattie autoimmuni. In un recente studio, gli scienziati dell’Università del Tennessee hanno scoperto che le CAR-Ts potrebbero eliminare le cellule B CD19 dannose, alleviare i sintomi e prolungare la durata della vita nei modelli murini di lupus.
L’anno scorso, Sangamo Therapeutics ha sborsato 72 milioni di euro per acquisire TxCell. L’istituto di ricerca francese ha sviluppato cellule T regolatorie modificate CAR per ottenere l’immunosoppressione necessaria per prevenire il rigetto degli organi trapiantati. TxCell sta inoltre sviluppando il trattamento contro malattie autoimmuni come la Malattia di Crohn e la sclerosi multipla.
L’attuale trattamento contro la miastenia grave richiede la soppressione immunitaria, fattore che aumenta il rischio di infezioni letali. Poiché i CAAR sono progettati per colpire solo le cellule B che esprimono autoanticorpi patogeni, queste cellule “rappresentano una nuova strategia per il trattamento mirato contro la miastenia grave e possono in definitiva rivelarsi preziose anche per il trattamento di un’ampia gamma di malattie mediate da anticorpi”, hanno detto i ricercatori della Pennsylvania nello studio.
